Les cellules lymphoïdes innées

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Eric VIVIER

PU-PH

Camille BAUDESSON DE CHANVILLE

Emilie NARNI-MANCINELLI

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Natural Killer Cells and Anti-Tumor Immunity

Within the ecosystem that constitutes our body, NK cells are formidable and highly selective predators: in just a few hours, they kill tumor or infected cells while sparing healthy cells.

In several laboratories around the world, scientists have joined forces to understand how these killers eliminate their targets, and only them, even though they lack the highly selective antigen receptors of their close cousins, T lymphocytes.

Today we know not only how NK cells are controlled but also how they, in turn, control other agents of the immune system. The story of NK cells is far from over, however... attempts are being made to manipulate NK cells to treat cancer.

N for Natural, K for Killer, as its name suggests, the NK cell is above all a killer cell. With its congeners from the innate immune system (polymorphonuclear leukocytes, monocytes, macrophages, dendritic cells and Tγδ lymphocytes), it patrols the body and identifies cancerous or infected cells. Once identified, the diseased cell is destroyed in a few minutes by a so-called cytotoxic mechanism: the NK cell attacks it hand-to-hand, releasing substances that pierce the "skin" of its victim, resulting in death by lysis. At the same time, the NK cell secretes cytokines (the "hormones" of the immune system) which stimulate and direct the response of other agents of innate immunity, particularly lymphocytes of the adaptive immune system.

How does the NK cell distinguish between a diseased cell and a healthy cell? Eric Vivier's team made a significant contribution to solving this enigma in the mid-1990s.

DURING EVOLUTION, THE NK CELL SIMPLY LEARNED TO COUNT!

« To discriminate between normal and pathological, the NK cell has developed a very sophisticated detection system " emphasizes Eric Vivier. " Il repose sur des radars de surface couplés à des voies de signalisation intracellulaires qui transmettent l’information jusqu’au noyau de la cellule afin que celle-ci prenne sa décision : tuer ou ne pas tuer. Parmi ces radars, on distingue des récepteurs activateurs et inhibiteurs. Les premiers repèrent les signaux de dangers émis par les seules cellules stressées et placent la cellule NK en mode « extermination ». Les seconds détectent les molécules du soi (dites du Complexe Majeur d’Histocompatibilité de classe I ou CMH I) propres à toutes les cellules saines de chaque individu et désactivent la fonction cytotoxique de la cellule NK : la cible est épargnée et le prédateur peut alors se remettre à patrouiller. »

However, most of the time, the NK cell receives these antagonistic signals simultaneously. In this context, how does it manage to make its decision? « Au cours de l’évolution, elle a tout simplement appris à compter ! » says Eric Vivier. « La cellule NK effectue la somme des signaux qu’elle reçoit : elle épargne les cellules saines qui lui envoient des signaux inhibiteurs et peu ou pas de signaux activateurs, alors qu’elle tue les cellules cancéreuses ou infectées qui non seulement délivrent des « signaux de danger » mais sont aussi devenues incapables d’envoyer des signaux inhibiteurs protecteurs. En somme, la cellule NK fonctionne à l’instar d’un médicament idéal : efficace et non toxique. »

In reality, our NK cells are not always able to effectively combat the pathogens and cancers we face. Hence the idea of leveraging these discoveries to stimulate their activity. Thanks to monoclonal antibodies, several strategies are possible. Some of these approaches are being developed by Innate Pharma, a company founded in 1999 based on the work of Alessandro Moretta, Professor at the University of Genoa, and Eric Vivier. These antibodies are currently being evaluated clinically in cancer and inflammatory diseases.
NET

De nouvelles thérapies qui stimulent l’immunité antitumorale ont été développées au cours de la dernière décennie. Ces thérapies visaient essentiellement à stimuler les lymphocytes T, un type de globules blancs qui jouent un grand rôle dans la réponse antitumorale adaptative. Bien que ces thérapies aient connu un succès sans précédent, elles ne fonctionnent que dans une minorité de patients atteints de cancer, ce qui souligne la nécessité d’identifier de nouvelles cellules et molécules qui pourraient être exploitées dans la prochaine génération d’ « immunothérapies », c’est-à-dire de thérapies qui mobilisent l’immunité. L’exploitation de l’immunité dite « innée » apparaît comme une approche thérapeutique prometteuse pour améliorer l’efficacité des traitements anticancéreux et surmonter la résistance aux immunothérapies actuelles ciblant les lymphocytes T. En particulier, l’utilisation des cellules NK chez les patients atteints de cancer présente le double avantage d’induire l’élimination des cellules tumorales, mais aussi de participer à une réponse immunitaire multicellulaire contre les cellules tumorales. Des corrélations ont été observées entre le résultat clinique des patients et l’infiltration des cellules NK au niveau du lit tumoral ou avec la cytotoxicité des cellules NK périphériques.

L’objectif de notre équipe est de disséquer le rôle des cellules NK et de leur proches parents, les cellules lymphoïdes innées de type 1 (ILC1s), dans différentes pathologies cancéreuses dans le but de proposer des traitements innovants dans ces maladies basés sur leur manipulation à l’aide de médicaments à base d’anticorps.

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Today we know not only how NK cells are controlled but also how they, in turn, control other agents of the immune system. The story of NK cells is far from over, however... attempts are being made to manipulate NK cells to treat cancer.

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