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Bio-informatique dans le laboratoire d’Eric Vivier
Les cellules Natural Killer (NK) sont des effecteurs essentiels de la surveillance immunitaire, mais leur
diversité et leurs implications en contexte sain et pathologique restent incomplètement comprises. Ici,
nous définissons une classification simple et robuste des cellules NK humaines en trois populations
principales (NK1, NK2, NK3) et six sous-populations dans le sang sain. Le profil transcriptionnel de ces
sous-populations permet de prédire des caractéristiques distinctes dans l’utilisation des facteurs de
transcription, la réactivité aux cytokines, le potentiel cytotoxique, l’état métabolique et l’origine
développementale supposée, suggérant une divergence ontologique entre les cellules NK1 et NK2 qui
corrobore les résultats obtenus dans les modèles murins. Ces populations sont conservées dans les
tissus sains et persistent dans les microenvironnements tumoraux, où leur abondance relative varie de
manière significative dans 22 types de cancer différents.
L’intégration des données sur l’ARN et l’accessibilité à la chromatine à l’échelle de la cellule unique
(scRNA-seq et scATAC-seq) nous a permis d’inférer les principaux réseaux de régulation génique (GRN)
qui orchestrent les états des cellules NK dans le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC). Nous
avons ainsi identifié un sous-ensemble NK hypofonctionnel partageant des caractéristiques avec les
cellules T CD8⁺ réactives à la tumeur, caractérisé par l’expression de CD39, l’activité des régulons
inflammatoires, et des marqueurs de résidence et de dysfonctionnement tissulaires. Sur le plan
fonctionnel, les cellules NK CD39⁺ font preuve d’une cytotoxicité et d’une prolifération accrues lors de
la restimulation et émergent préférentiellement après une immunothérapie anti-NKG2A, ce qui les
positionne comme des cibles prometteuses pour une intervention thérapeutique.
Sur la base de ces connaissances, nous avons évalué les stratégies thérapeutiques basées sur les
cellules NK en tirant parti de leurs capacités uniques de détection du stress, de leur profil de sécurité
favorable, de leur synergie avec les cellules T et de leur puissante activité anti-métastatique. Trois
modalités thérapeutiques clés émergent : le blocage des points de contrôle immunitaires, les
activateurs de cellules NK et les thérapies adoptives à base de cellules NK. Le profilage unicellulaire de
cellules NK traitées avec un ANKET4, un engageur de cellules NK tétra-spécifique (CD20-NKCE-IL2v),
révèle une réponse NK biphasique marquée par une activation initiale par une réponse interferon (IFN)
suivie d’une prolifération soutenue et de l’induction de cellules NK de type mémoire induite par les
cytokines (CIML). L’ANKET4 reprogramme donc la fonction et le phénotype des cellules NK, ce qui
constitue un outil thérapeutique puissant pour renforcer l’immunité médiée par les cellules NK contre
le cancer.
