Team: Membrane dynamics and lymphocyte signaling

About

Le programme de recherche de l’équipe vise à décrypter les mécanismes moléculaires d’activation des lymphocytes T, un processus central de l’immunité adaptative. Pour ce faire, elle adopte une approche systémique et interdisciplinaire combinant biophysique, biophotonique, protéomique et génie génétique afin d’explorer les dynamiques de signalisation, de la nanométrie à l’échelle de l’organisme entier. L’objectif est de comprendre comment les signaux précoces influencent les décisions cellulaires à court et moyen terme, et ainsi améliorer la conception rationnelle des immunothérapies.

Our program is structured around three main axes.

A. Biophysics of transmembrane signaling (Leaders: HT He & Y Hamon)

• Membrane physicochemistry and signalosome formation. During the interaction between the TCR and the pMHC complex, the T cell membrane undergoes rapid remodeling. This phenomenon promotes the formation of signalosomes, protein complexes essential for signaling. The team uses advanced techniques such as FCS (fluorescence correlation spectroscopy), FLIM microscopy, and solvatochromic probes to study lipid order and membrane tension, two key parameters influencing signaling.
• Role of ABC transporters (ABCA1/ABCG1). These transporters regulate cholesterol efflux and influence membrane lipid composition. Their role is studied in the regulation of membrane mechanics, TCR configuration, intracellular trafficking, and T cell metabolism. Deficient mouse models and human patients allow us to explore their impact on immune signaling and function.

B. Integrative biology of T lymphocyte activation (Leaders: B Malissen & M Malissen)

• L’activation des lymphocytes T nécessite à la fois des signaux induits par le récepteur pour l’antigène (TCR) et la molécule de costimulation CD28. La protéine cytosolique CARMIL2 permet l’activation du facteur de transcription NF-kB grâce à sa capacité à lier CD28 à la protéine adaptatrice CARD11. L’équipe a développé des souris exprimant une mutation nommée Carmil2QE qui imite une mutation observée dans les tumeurs malignes des lymphocytes T humains. Les lymphocytes T issus de souris Carmil2QE contiennent des complexes CARMIL2QE-CARD11 préformés en nombre comparable à ceux s’assemblant dans les lymphocytes T après activation de CD28. Ces complexes CARMIL2QE-CARD11 préformés se forment également chez des souris déficientes en CD28. De manière inattendue, ils y induisent la plupart des fonctions normalement liées à l’activation de CD28 et ce de manière antigène dépendante. L’équipe a montré que lorsque des lymphocytes T spécifiques des tumeurs expriment Carmil2QE ils ne nécessitent plus l’activation de CD28 et échappent ainsi à l’inhibition des molécules inhibitrices PD-1 et de CTLA-4. Le rôle primordial joué par les signaux CARMIL2-CARD11 parmi ceux déclenchés par CD28 peut donc être exploités pour induire de puissantes réponses lymphocytaires T spécifiques des tumeurs solides en l’absence de ligands de CD28 et d’inhibiteurs de points de contrôle immunitaires.
• IgG4-mediated disease (IgG4-RD). This fibroinflammatory autoimmune disease affects multiple organs. The LatY136F mouse model faithfully reproduces human pathological features. Using functional genetics and omics, the team explores the molecular and cellular mechanisms of the disease, with the aim of developing targeted therapies.

C. New technologies for the analysis of biomolecular interactions (Leader: Dr. Marguet)

• Long-Range Electrodynamic Interactions (LEDIs). The European LINkS project explores the existence of long-range electrodynamic interactions between proteins through an interdisciplinary consortium. This project could revolutionize our understanding of cellular self-organization and the effects of electromagnetic fields on living organisms.
• Development of FCS, SMLM, and polarimetry methods. The team is perfecting single-molecule microscopy (SMLM) and spectroscopy techniques to observe protein dynamics at high resolution. The integration of polarized fluorescence allows for structural images with information on membrane orientation.